Chimpanzee Genome Project에 대한 배경 및 소개

From Biospecies

Chimpnazee Genome sequencing


수많은 과학자들은 human genome을 두드러지게 보완하는 chimpanzee genome의 sequencing을 요청 하여 왔다. 이들 조항은 Appendix를 포함한다. 왜냐하면, 이 논쟁은 논문에서 광범위하기 논의 되었기 때문에, 이 white paper (백서)의 목표는 (i) 중요한 대점의 요약과 추가적인 대목의 추가와 (ii) 명확한 sequencing 계확에 대한 것이다. NHGRI's 지시는 여덟개로 되어 있다. chimpanzee sequence는 이들 대목의 다섯개에서 주요하게 기여하게 될 것이다.: (1) 인간 건강의 증진; (2) human biology의 유익성; (3) human sequence의 유익성; (5) 인간 건강에 대해 밝혀지는 기초적인 생물학적 processe의 정보 확장; (8) 일반적이고 보편적인 human evolution의 evolutionary processe의 정보 확장. 일반 사회가 사용하게 될 정보는 거대하며 일반 사회는 medical geneticist, population geneticist 그리고 evolutionary biologist들을 포함한다. 

Scientific utility of chimpanzee sequence
   chimpanzee genome sequence는 여러가지 이유에서 매우 가치가 있다. 왜냐하면 chimpanzee는 human과 가장 가까운 종이기 때문이다. chimpanzee가 제공하는 유링한 정보의 종류는 다른 영장류로부터 획득하는 것이 가능하지 않다. 

Identification of sites of sequence difference
chimpanzee sequence는 human genome과 우리의 현존하는 가장 우리와 가까운 친천 사이에서 sequence 차이점을 확인하데 지금 당장 사용할 수 있다. 많은 연구에서 두 genome이 약 1.2% 차이가 있는 것을 확인 했다-어떤 insertion, deletion 그리고 rearrangement를 가지는 총 약 4천만(40 million) single base pair substitution에 상응한다.
   물론 40M의 차이점이 기능적으로 중요하다는 것을 확인하기 위한 것은 간단한 사항이 아니다. 모든 기능적으로 중요한 site를 인식하기 위한 종합적인 방법이 없다. 그럼에도 불구하고, 개선된 방법의 개발을 자극시키고 적용 가능한 생산적인 출발점이 있다. 게다가, sequence 차이의 목록의 유효성이 이 중요한 주제의 연구를 자극하게 될 것이다. 우리는 생산적인 연구 라인을 기술 적어 놓았다.:
- 그 종 중의 하나에서 새로운 유전자의 창작. 새로운 유전자들은 local duplication으로부터 발생한다. human에서 zeta-globin이 그 예이다.
- 두 종 중 하나에서의 pseudogene. pseudogene은 최근 돌연변이에 의해 두 종 중 하나에서 발생 할 수 있다. 그 예는 CMP-sialic acid hydroxylase(chimpanzee에서는 기능을 가지고, human에서는 pseudogene)이다.
- 두 종 중 하나에서의 deletioin. 유전자 손실을 야기한다.
- non-conservative amino acid change, 특정한 위치에서는 관련된 mammals 또는 알려진 기능적 site와 더 멀리 진화적으로 떨어진 것에서 아주 conserve되어 있다.
- regulatory sequence에서의 변화. mammalian genome에서 중요한 조절영역의 확인을 위해 이종간 비교(예를 들면 human, mouse, rat 사이에서)에 사용될 수 있게 상당히 진행되어 있다. 조절 영역은 확인되었고, 그것은 차이점을 인지하는 것을 가능하게 하고 기능적으로 상당한 방법에서 sequence를 변경한다.

   약 1-2%의 human genome은 gene의 coding 영역이 알려져 있다. 추가적으로, genome의 subset은 regulatory region에 있고-human과 mouse genome의 비교에 의해 확인 할 수 있다- coding region보다 더욱 더 넓지 않았다. 이것은 1M sequence 차이보다 적은 것을 가지는 약 3%의 human genome이 기능적으로 중요한 site와 human evolution에서 중요한 한 것의 커다란 비율이 있는 장소가 되는 것 같다.
   어떤 sequence의 차이점은 명백한 phenotypic 중요성일 것이다. 다른 많은 경우에서, sequence 정보는 이들 변화가 중요하다는 것을 알기 위해 다른 실험적인 것, 의학적 그리고 population genetic information과 결합 될 수 있다.

Comparative expression analysis in human and chimpanzee
최근 몇몇 group이 서로다른 tissue와 cell type의 mRNA profile을 비교하기 위해 nucleic acid-microarray를 사용하여 human과 chimpanzee 사이의 comparative expression analysis를 시작하였다.  관찰된 gene expression은 아마 중요한 physiological(생리적인) 변화를 나타내는 모든 것이 human과 chimpanzee 사이에서 달랐다. sequence 비교의 유용성은 이런 변화를 기초로하는 genome의 조사를 아주 용이하게 해 준다. 그것은 각각의 유전자의 연구를 쉽지 않게 하지만, coordinate된 regulatory region의 진화를 검출하는 것은 그렇지 않다(예를 들면, human 혈통에서 neotenic 특징의 증가를 주는 것).
   덧붙여서, chimpanzee sequence의 유용성은 human-chmpanzee expression 비교와 같은 것을 전문적으로 용이하게 해 줄 것이다.- 서로다른 hybridization을 control 하기 위해 microarray의 디자인을 가능하게 하는 것에 의하여(예를 들면, 두 종의 일정하게 있는 oligonucleotide의 사용 하거난 또는 대칭적인 방식에서 human 과 chimpanzee sequence 둘 다를 사용하여).
   그 정보는 human material을 사용하여 연구를 통해 얻게 된다. 물론, 어떤 chimpanzee를 사용하는 실험도 sequence의 유용성에 의해 효력을 더하게 되고 human 경험과 가이드라인의 존재, 인간과 과련 있는 가장 가까운 종을 위태롭게 하는 것들의 인지를 가지도록 적합하게 되게 된다.

Comparative medical analysis between human an chimpanzee
human과 chimpanzee 사이의 가장 호기심을 자극하고 중요한 비교 중의 하나는 생리학, 해부학 그리고 많지 않은 sequence 차이점에 의해 생겨나는 병리학에서의 차이점이다. 예를 들면, reproductive biology(생식 생물학), unique vetebral column structure, 유별하게 인간에게 높은 falciparum malaria에 대한 감수성, epithelial cancer의 다른 비율의 증거 암시, Alzheimer's disease, 그리고 AIDS에 대한 HIV의 진행을 포함한다. human과 chimpanzee sequence의 comparative analysis는 이들 작용과 관련된 human gene을 확인하는데 도움을 줄 것이고 이런 유전자들에 대한 연구는 생리학과 질병과 같은 생물학의 근원적인 부분에 빛을 줄 것이다.

Evolutionary and population genetic studies of humans
가장 중요한 issue들 중의하나는 초기 human 진화 또는 더욱 최근의 human 집단에서 발생된 selection의 기호를 찾는 것이다. 어떤 human gene은 자연 선택을 한 것 때문에 chimpanzee genome에서 그것의 한쪽과 비교하여 극적인 변화가 있어 왔고 계속 될 것이다. 이런 gene들의 확인은 특별히 유용한데, 왜냐하면 그들은 이전에 리스트된 것들과 같은 human-unique medical condition을 주기 때문이다. 또한, 이들 집중적으로 선택된 human gene들은 animal model이 적당하지 않거나 또는 오해될 수 있는 biological system의 부분이 될 것이다. 거꾸로 말하면 알려진 그 유전자는 human means에서 특별히 강한 selection을 경험하지 않은 biological system의 일부이고 우리는 이들 시스템 연구를 위해 동물 모델을 사용하여 확신을 증가 시킬 수 있다. natural selection의 기질 확인은 지적인 흥미이며, 마지막으로 어떤 alleles가 parasite 또는 epidemic disease에 대해 저항을 통해 최근에 select 되었는지가 genomic region에서 중요하기 때문이다. 최근의 연구인 BRCA1 gene을 예로 들면 BRCA1 gene은 human 과 chimpanzee에서 positive selection 아래에 있다.
   chimpanzee sequence가 사용할 수 있게 되면, 몇 가지 이유에서 human polymorphism information과 결합 되어야 한다.
(i) 빠른 진화의 영역. human population 역사에서 일어난 natural selection에 대한 population genetic test는 보통 'outgroup' species를 필요로한다.-genome에서 site에서의 ancestral allele을 결정하는데 사용하기 위한 것은 인간에서는 polymorphic이고, 또한 mutation 비율은 sequece를 이용하게 된다. 더할나위 없는 outgroup는 가능한 population 연구와 아주 관련되어 있는 종이다. population genetic test는 HKA test와 McDonald-Kreitman test를 포함하여 chimpanzee genome sequence로부터 장점이 될 수 있다.
   더 많은 ancient selection의 결정을 위해 - 예를 들면, selection은 chimpanzee로부터 human의 divergence이후의 시간을 지나서 일어난다.-테스트의 다른 class는 가능하다. 이런 테스트는 human과 chimpanzee에서 같은 유전자의 coding region으로부터 homologus sequence를 고려하게 된다. KA/KS test에서 만약 유전자에서 수많은 protein-coding 변화가 non-protein-coding 변화의 주어진 기대 수보다 크거나(또는 작다)면, 두 종의 분기 이후에 positive(또는 alternatively purifying) selection의 증거이다. 비슷한 테스트는 주변의 non-coding sequence의 비교로 수행 될 수 있다. 비록 human과 chimpanzee sequence가 모든 gene들에 대해 이 접근을 확실히 만들기에 너무 비슷하지만, 어떤 gene은 지나친 경우가 눈에 띄일 것 같거나  부분적인 selection이 될 것 같기도 하다. 
(ii) human population에서 높은 빈도를 가지는 non-ancestral alleles. 일반적으로, population에서 가장 빈도가 많은 allele는 ancestral allele이다. 가장 빈도가 많은 alleles에서 human genome의 영역은 ancestral allele(연속적인 loci의 연속성에서)이 아니고 최근 selection에 의해 human population에서 높은 빈도를 가지는 allele로부터 파생된 것을 나타내어준다.
(iii) human과 chimpanzee 사이에서 polymorphisms 비율의 차이. population genetic test의 수는 다른 것에서의 polymorphism 비율에 대해 한 종에서 polymorphisms 비율의 비교에 의지하고, 다른 곳 보다 변화의 level이 매우 다른 것을 가지는 한 종에서 가장 밝은 영역을 나타낸다. 이런 영역은 강력한 selective 'sweeps'(purifying selection)을 받기 쉽고, human 역사와 질병에 대한 저항의 진화에 대한 연구에서 특히 흥미로울 수 있다.
   이 목적에 대해, chimpanzee population에 대한 polymorphism information을 가지는 것은 값진 것이다. 사실, 이것은 single chimpanzee로부터만이 아닌 몇몇의 chimpanzee의 수집으로부터가 오히려 shotgun sequence에 의해 생성될 때 쉽게 얻을 수 있다.
   더욱이 이것은 chimpanzee의 SNP map을 생성하게 된다. 이런 map은 haplotype study들과 recombination과 가장 가까운 우리의 population 역사 연구를 수행할 때 필요한 tool들로 제공 될 수 있다.